Comme chacun le sait, les monstres adorent surgir des garde-robes des enfants pour leur faire pousser des cris de frayeur. Ce que l'on sait moins, c'est que l'énergie produite par ces cris sert à faire fonctionner la ville de Monstropolis, située comme il se doit derrière lesdits garde-robes. Pour l'heure, le yéti Sulley et le caméléon géant Randall se disputent le titre de la créature la plus terrifiante. Mais leur compétition est interrompue lorsqu'une fillette de deux ans appelée Boo parvient à entrer dans la cité des monstres. Il appert que ces derniers ont une peur bleue des enfants, car ils croient qu'un seul de leur toucher peut les tuer. Sulley fait alors équipe avec son ami Mike, une limette dotée d'un seul oeil, pour ramener Boo dans le monde des humains.